กรด Bisphosphonic ปริมาณขนาดเล็ก Parenterals Zoledronic Acid สำหรับการฉีด

กรด Bisphosphonic ปริมาตรขนาดเล็ก Parenterals Zoledronic Acid สำหรับการฉีด

สินค้า: Zoledronic Acid Injection

ข้อมูลจำเพาะ: 4 มก. / 5 มล

มาตรฐาน: BP, USP

ขนาดบรรจุ: 10 ขวด / กล่อง

คำอธิบาย:

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. การฉีดกรด Zoledronic ประกอบด้วยกรด zoledronic ซึ่งเป็นกรด bisphosphonic ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการสลายกระดูก osteoclastic Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. การฉีดกรด Zoledronic 4 มก. ต่อ 5 มล. นั้นมีให้ในรูปแบบสารละลายเข้มข้นสำหรับฆ่าเชื้อทางหลอดเลือดดำ Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. ขวดเข้มข้น 5 มล. แต่ละขวดมีโมโนไซเดตกรด zoledronic 4.264 มก. เทียบเท่ากับกรด zoledronic 4 มก. บนพื้นฐานที่ปราศจาก anhydrous 220 มก. ของ mannitol, USP, น้ำสำหรับฉีดและ 24 มก. ของโซเดียมซิเตรต, USP

บ่งชี้และการใช้งาน:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. การฉีดกรด Zoledronic ใช้สำหรับรักษาโรคกระดูกของพาเก็ทในผู้ชายและผู้หญิง Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. การรักษาจะระบุไว้ในผู้ป่วยที่มีโรคกระดูกของ Paget ที่มีระดับความสูงในซีรั่มอัลคาไลน์ฟอสฟาเทสสองครั้งหรือสูงกว่าขีด จำกัด บนของช่วงอ้างอิงปกติเฉพาะช่วงอายุหรือผู้ที่มีอาการหรือผู้ที่มีอาการแทรกซ้อน โรค.

เภสัชวิทยาคลินิก:

1. กลไกการออกฤทธิ์

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. การกระทำทางเภสัชวิทยาหลักของกรด zoledronic คือการยับยั้งการสลายของกระดูก Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. แม้ว่าจะไม่เข้าใจกลไกการต้านการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ แต่มีหลายปัจจัยที่คิดว่ามีส่วนช่วยในการกระทำนี้ In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. ในหลอดทดลองกรด zoledronic จะยับยั้งการสร้าง osteoclastic และทำให้เกิด apoptosis ของ osteoclast Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. กรด Zoledronic ยังป้องกันการสลาย osteoclastic ของกระดูก mineralized และกระดูกอ่อนผ่านการผูกพันกับกระดูก Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. กรด Zoledronic ช่วยยับยั้งกิจกรรม osteoclastic ที่เพิ่มขึ้นและการปล่อยแคลเซียมโครงกระดูกที่เกิดจากปัจจัยกระตุ้นต่างๆที่ปล่อยออกมาจากเนื้องอก

2. เภสัชศาสตร์

การศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypercalcemia ของความร้ายกาจ (HCM) แสดงให้เห็นว่าการฉีดครั้งเดียวของการฉีดกรด zoledronic เกี่ยวข้องกับการลดลงของแคลเซียมในเลือดและฟอสฟอรัสในเลือดและเพิ่มการขับถ่ายของแคลเซียมและฟอสฟอรัสในปัสสาวะ

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. hyperactivity Osteoclastic ส่งผลให้เกิดการสลายของกระดูกมากเกินไปเป็นความผิดปกติพื้นฐาน pathophysiologic ใน hypercalcemia ของความร้ายกาจ (HCM, hypercalcemia เนื้องอกที่เกิดขึ้น) และโรคกระดูกแพร่กระจาย Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. การปล่อยแคลเซียมเข้าสู่กระแสเลือดมากเกินไปเนื่องจากกระดูกถูกดูดซับเข้าไปจะส่งผลให้เกิด polyuria และการรบกวนของระบบทางเดินอาหารโดยมีภาวะขาดน้ำเพิ่มขึ้นและอัตราการกรองของไตลดลง This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. ส่งผลให้การดูดซึมแคลเซียมในไตเพิ่มขึ้นทำให้เกิดวงจร hypercalcemia ที่แย่ลง Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. ดังนั้นการลดการสลายของกระดูกที่มากเกินไปและการบริหารของเหลวที่เพียงพอจึงเป็นสิ่งจำเป็นต่อการจัดการภาวะ hypercalcemia ของความร้ายกาจ

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. ผู้ป่วยที่มีภาวะ hypercalcemia ของมะเร็งสามารถแบ่งออกเป็นสองกลุ่มตามกลไก pathophysiologic ที่เกี่ยวข้อง: hypercalcemia humoral และ hypercalcemia เนื่องจากการบุกรุกเนื้องอกของกระดูก In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. ในภาวะ hypercalcemia ของร่างกาย osteoclasts ถูกกระตุ้นและการสลายของกระดูกถูกกระตุ้นโดยปัจจัยต่าง ๆ เช่นโปรตีนที่เกี่ยวกับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ซึ่งเกี่ยวข้องกับเนื้องอกและไหลเวียนอย่างเป็นระบบ Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. ภาวะ hypercalcemia ในร่างกายมักเกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งชนิด squamous ของปอดหรือหัวและคอหรือในเนื้องอกทางเดินปัสสาวะเช่นมะเร็งเซลล์ไตหรือมะเร็งรังไข่ Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. การแพร่กระจายโครงร่างอาจหายไปหรือน้อยที่สุดในผู้ป่วยเหล่านี้

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. การบุกรุกอย่างกว้างขวางของกระดูกโดยเซลล์มะเร็งยังสามารถส่งผลให้ hypercalcemia เนื่องจากผลิตภัณฑ์เนื้องอกในท้องถิ่นที่กระตุ้นการสลายกระดูกโดย osteoclasts Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ hypercalcemia ซึ่งเป็นสื่อกลางในท้องถิ่น ได้แก่ มะเร็งเต้านมและมะเร็งไขกระดูกหลายชนิด

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. ระดับแคลเซียมในซีรัมทั้งหมดในผู้ป่วยที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงอาจไม่สะท้อนความรุนแรงของภาวะ hypercalcemia เนื่องจากภาวะ hypoalbuminemia ที่เกิดขึ้นพร้อมกัน Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; ควรใช้ระดับแคลเซียมที่แตกตัวเป็นไอออนเพื่อวินิจฉัยและปฏิบัติตามสภาวะ hypercalcemic however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. อย่างไรก็ตามสิ่งเหล่านี้ไม่สามารถหาได้ทั่วไปหรือรวดเร็วในหลาย ๆ สถานการณ์ทางคลินิก Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; ดังนั้นการปรับค่าแคลเซียมในซีรัมทั้งหมดสำหรับความแตกต่างในระดับอัลบูมิน (แคลเซียมในซีรัมที่ได้รับการแก้ไข, CSC) จึงมักถูกใช้แทนที่การวัดแคลเซียมที่แตกตัวเป็นไอออน several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. มีการใช้ Nomograms หลายรายการสำหรับการคำนวณประเภทนี้ [ดูปริมาณและการจัดการ (2)]

3. เภสัชจลนศาสตร์

ไม่มีข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypercalcemia

การกระจาย

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. ผู้ป่วยได้รับการฉีดกรด zoledronic 5, 4, 8 หรือ 16 มก. 5 นาทีหรือ 15 นาทีสำหรับผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งและมะเร็งระยะแพร่กระจายจำนวน 64 ราย The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. การลดลงของ postinfusion ของความเข้มข้นของกรด zoledronic ในพลาสมานั้นสอดคล้องกับกระบวนการ triphasic ที่แสดงให้เห็นว่าการลดลงอย่างรวดเร็วจากความเข้มข้นสูงสุด ณ ตอนท้ายของการแช่ลงไปน้อยกว่า 1% ของ Cmax 24 ชั่วโมง postinfusion กับประชากรครึ่งชีวิต 2β 1.87 ชั่วโมงสำหรับระยะเริ่มแรกของยา The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. ขั้นตอนการกำจัดขั้วของกรด zoledronic เป็นเวลานานโดยมีความเข้มข้นต่ำมากในพลาสมาระหว่างวันที่ 2 และ 28 หลังการฉีดและการกำจัดขั้วครึ่งชีวิต t 1 / 2γ 146 ชั่วโมง The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. พื้นที่ภายใต้ความเข้มข้นของพลาสม่ากับเส้นโค้งเวลา (AUC0-24h) ของกรด zoledronic ได้รับขนาดยาตั้งแต่ 2 ถึง 16 มก. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. การสะสมของกรด zoledronic ที่วัดได้เกิน 3 รอบมีค่าต่ำโดยมีค่าเฉลี่ย AUC0-24h สำหรับรอบที่ 2 และ 3 ต่อ 1 จาก 1.13 ± 0.30 และ 1.16 ± 0.36 ตามลำดับ

การศึกษาในหลอดทดลองและอดีต - วิฟแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์กันของกรด zoledronic ต่ำสำหรับส่วนประกอบเซลล์ของเลือดมนุษย์

ด้วยค่าเฉลี่ยความเข้มข้นของเลือดและพลาสมา 0.59 ในช่วงความเข้มข้น 30 ng / mL ถึง 5,000 ng / mL

ในหลอดทดลองการจับพลาสมาโปรตีนอยู่ในระดับต่ำโดยมีส่วนที่ไม่ได้ผูกไว้ตั้งแต่ 60% ที่ 2 ng / mL ถึง 77% ที่ 2000 ng / mL ของกรด zoledronic

การเผาผลาญอาหาร

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. กรด Zoledronic ไม่สามารถยับยั้งเอนไซม์ P450 ของมนุษย์ในหลอดทดลอง Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. กรด Zoledronic ไม่ได้รับการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพในร่างกาย In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. ในการศึกษาสัตว์พบว่าปริมาณของยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำน้อยกว่า 3% ในอุจจาระโดยพบว่ามีการรักษาสมดุลในปัสสาวะหรือเกิดจากกระดูกแสดงว่ายานั้นถูกกำจัดออกทางไต Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. จากการให้ยาฉีด 20 nCi 14C-zoledronic acid ในผู้ป่วยโรคมะเร็งและการแพร่กระจายของกระดูกมีเพียงกัมมันตภาพรังสีเพียงสายพันธุ์เดียวที่มีคุณสมบัติทางโครมาโตกราฟีเหมือนกันกับยาเสพติดของพ่อแม่ในปัสสาวะซึ่งบ่งชี้ว่า

การขับถ่ายออก

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. ในผู้ป่วย 64 รายที่เป็นมะเร็งและการแพร่กระจายของกระดูกโดยเฉลี่ย (± sd) 39 ± 16% ของปริมาณกรด zoledronic ที่ได้รับยาได้รับการกู้คืนในปัสสาวะภายใน 24 ชั่วโมงโดยมีเพียงจำนวนยาที่พบในปัสสาวะหลังวันที่ 2 ร้อยละของยาที่ถูกขับออกมาในปัสสาวะในช่วง 0 ถึง 24 ชั่วโมงไม่ขึ้นกับขนาดของยา The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. ความสมดุลของยาเสพติดที่ไม่หายในปัสสาวะในช่วง 0 ถึง 24 ชั่วโมงซึ่งเป็นตัวแทนของยาที่ถูกผูกไว้กับกระดูกนั้นจะถูกปล่อยอย่างช้าๆกลับสู่การไหลเวียนของระบบทำให้เกิดความเข้มข้นของพลาสม่าต่ำ The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. การกวาดล้างไตของ 0 ถึง 24 ชั่วโมงของกรด zoledronic เท่ากับ 3.7 ± 2 L / h

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. การกวาดล้างกรด Zoledronic ไม่ขึ้นกับปริมาณ แต่ขึ้นอยู่กับการกวาดล้าง creatinine ของผู้ป่วย In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). ในการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งและการแพร่กระจายของกระดูกการเพิ่มเวลาแช่ของกรด zoledronic ขนาด 4 มิลลิกรัมจาก 5 นาที (n = 5) ถึง 15 นาที (n = 7) ส่งผลให้กรด zoledronic ลดลง 34% ความเข้มข้นในตอนท้ายของการแช่ ([หมายถึง± SD] 403 ± 118 ng / mL เทียบกับ 264 ± 86 ng / mL) และเพิ่มขึ้น 10% ใน AUC ทั้งหมด (378 ± 116 ng xh / mL เทียบกับ 420 ± 218 ng xh / มิลลิลิตร) The difference between the AUC means was not statistically significant. ความแตกต่างระหว่าง AUC หมายถึงไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

ประชากรพิเศษ

กุมารเวชศาสตร์

การฉีดกรด Zoledronic ไม่ได้ระบุไว้สำหรับใช้ในเด็ก [ดู PEDIATRIC USE (8.4)]

ผู้สูงอายุ

เภสัชจลนศาสตร์ของกรด zoledronic ไม่ได้รับผลกระทบจากอายุในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งและการแพร่กระจายของกระดูกที่มีอายุตั้งแต่ 38 ปีถึง 84 ปี

แข่ง

การวิเคราะห์เภสัชจลนศาสตร์ประชากรไม่ได้บ่งชี้ความแตกต่างของเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นและอเมริกาเหนือ (คอเคเซียนและแอฟริกันอเมริกัน) ที่เป็นมะเร็งและการแพร่กระจายของกระดูก

ตับไม่เพียงพอ

ไม่มีการศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินผลของการด้อยค่าของตับต่อเภสัชจลนศาสตร์ของกรด zoledronic

ภาวะไตวาย

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. การศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดำเนินการในผู้ป่วยโรคมะเร็ง 64 คนเป็นตัวแทนของกลุ่มอาการทางคลินิกทั่วไปที่มีการทำงานของไตในระดับปานกลางถึงระดับปานกลาง Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตตามปกติ (N = 37) ผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเล็กน้อย (N = 15) แสดงค่า AUC พลาสมาที่เพิ่มขึ้นเฉลี่ย 15% ในขณะที่ผู้ป่วยที่มีการด้อยค่าของไตในระดับปานกลาง (N = 11) พลาสมา AUC 43% Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์มี จำกัด สำหรับการฉีดกรด zoledronic ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายอย่างรุนแรง (creatinine clearance น้อยกว่า 30 mL / นาที) Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. จากการสร้างแบบจำลองประชากร PK / PD ความเสี่ยงของการเสื่อมสภาพของไตจะเพิ่มขึ้นด้วย AUC ซึ่งเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าที่การล้างค่า creatinine 10 มล. / นาที Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: การกวาดล้าง Creatinine คำนวณโดยสูตร Cockcroft-Gault:

สูตร

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. การกวาดล้างระบบการฉีดกรด Zoledronic ในผู้ป่วยแต่ละรายสามารถคำนวณได้จากการกวาดล้างประชากรของการฉีดกรด Zoledronic, CL (L / h) = 6.5 (CLcr / 90) 0.4 These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. สูตรเหล่านี้สามารถใช้ทำนายการฉีดกรด zoledronic ในผู้ป่วยโดยที่ CL = Dose / AUC0-∞ The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. ค่าเฉลี่ย AUC0-24 ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตปกติคือ 0.42 mg • h / L และ AUC0-calculated ที่คำนวณได้สำหรับผู้ป่วยที่มี creatinine clearance 75 mL / นาทีเท่ากับ 0.66 mg • h / L หลังจาก zoledronic ขนาด 4 มก. การฉีดกรด However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. อย่างไรก็ตามประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ยาที่ปรับตามสูตรเหล่านี้ยังไม่ได้รับการประเมินทันที